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NOVITA' IN MEDICINA - Una nuova speranza per il cancro al colon

Una nuova speranza per il cancro al colon: riprogrammare le cellule tumorali invece di distruggerle

Per decenni, il cardine del trattamento del cancro si è basato su strategie volte a distruggere le cellule maligne, principalmente attraverso chemioterapia, radioterapia e immunoterapia. Sebbene questi approcci abbiano migliorato significativamente i tassi di sopravvivenza per molti tumori, sono spesso accompagnati da gravi inconvenienti in quanto questi trattamenti non distinguono perfettamente tra cellule cancerose e sane, qiundi i danni collaterali ai tessuti sani sono comuni, con conseguente tossicità, immunosoppressione, affaticamento, disfunzione d'organo e una riduzione della qualità della vita.

Inoltre, alcuni tumori sviluppano resistenza nel tempo, rendendoli più difficili da trattare con i soli metodi convenzionali. Tra queste sfide, è emerso un concetto rivoluzionario: la reversione del cancro. A differenza delle terapie tradizionali che mirano a eliminare le cellule tumorali, le strategie di reversione del cancro mirano a riprogrammare le cellule maligne in uno stato benigno e differenziato, ripristinandone la normale funzione e rimuovendone la capacità di proliferare in modo incontrollato.

Questo approccio prende di mira i meccanismi di regolazione genica sottostanti che governano l'identità e il destino delle cellule. In un recente studio pionieristico, gli scienziati del Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST) hanno dimostrato questo concetto nel cancro del colon. Identificando e inibendo una serie di geni regolatori chiave – MYB, HDAC2 e FOXA2 – sono stati in grado di invertire il fenotipo maligno delle cellule tumorali del colon.

Queste cellule riprogrammate hanno iniziato ad assomigliare ai normali enterociti, le cellule epiteliali sane della mucosa intestinale, evidenziando un promettente cambiamento nel modo in cui potremmo trattare il cancro: non distruggendo le cellule, ma ripristinandone l'identità originale.

In uno studio pubblicato su Advanced Science (11 dicembre 2024), i ricercatori del Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST), guidati dal professor Kwang-Hyun Cho, hanno fatto un'importante scoperta che potrebbe cambiare il modo in cui trattiamo il cancro al colon. Invece di cercare di uccidere le cellule tumorali, il team ha trovato un modo per riprogrammarle in cellule sane e normali, disattivando alcuni geni che le mantengono in uno stato canceroso.

Gli scienziati si sono concentrati su tre geni chiave – MYB, HDAC2 e FOXA2 – che agiscono come "interruttori" aiutando le cellule tumorali a rimanere indifferenziate e a crescere in modo incontrollato.

MYB è un gene spesso iperattivo nei tumori del colon e del sangue. Aiuta le cellule tumorali a crescere e impedisce loro di maturare in cellule normali.

HDAC2 svolge un ruolo nella compattazione del DNA, che può disattivare importanti geni protettivi. Questo permette alle cellule tumorali di sopravvivere e continuare a moltiplicarsi.

FOXA2 è solitamente coinvolto nello sviluppo cellulare normale, ma nel cancro a volte può funzionare in modo errato e favorire la crescita del tumore.

Per individuare questi geni chiave, i ricercatori hanno utilizzato un potente modello computerizzato chiamato BENEIN, che analizza l'attività di migliaia di geni nelle singole cellule.

Questo modello li ha aiutati a individuare MYB, HDAC2 e FOXA2 come i principali fattori che mantengono le cellule tumorali in uno stato nocivo. Quando i ricercatori hanno disattivato tutti e tre i geni nelle cellule tumorali del colon in laboratorio, le cellule tumorali hanno iniziato a rallentare la loro crescita, a perdere il loro comportamento aggressivo e a comportarsi come cellule intestinali sane. Questo era un segno che le cellule stavano "regredendo", tornando a uno stato più normale e non canceroso. Per confermare i loro risultati, hanno testato questo metodo sui topi. I topi che hanno ricevuto le cellule tumorali riprogrammate hanno sviluppato tumori molto più piccoli rispetto a quelli che hanno ricevuto cellule tumorali non trattate. Studiando l'attività genica in queste cellule, gli scienziati hanno scoperto che le cellule riprogrammate erano molto simili al tessuto del colon normale, dimostrando che la terapia aveva trasformato con successo le cellule cancerose in cellule più sane.

Questa scoperta suggerisce che, invece di attaccare le cellule cancerose con farmaci tossici, un giorno potremmo essere in grado di "insegnare" alle cellule cancerose a comportarsi di nuovo normalmente, un modo potenzialmente più sicuro ed efficace per trattare alcuni tumori.

Cos'è la reversione del cancro?

Come gli scienziati stanno riprogrammando le cellule tumorali per farle tornare sane Nella loro rivoluzionaria ricerca, Gong e colleghi (2024) hanno introdotto un potente strumento computerizzato chiamato BENEIN (abbreviazione di Boolean Network Inference and Control). Questo strumento è stato progettato per comprendere come i geni interagiscono all'interno di una cellula e come influenzano l'identità di una cellula, sia che rimanga una cellula cancerosa o diventi una cellula sana. Per fare questo, i ricercatori hanno studiato migliaia di cellule del colon provenienti da tessuto umano, osservando quali geni venivano "attivati" o "disattivati" in ciascuna cellula.

BENEIN li ha aiutati a costruire una mappa dettagliata di come interagiscono i geni, come una rete in cui ogni gene è un interruttore della luce e ogni connessione controlla se altri interruttori si accendono o si spengono. Questo tipo di modello permette agli scienziati di simulare cosa potrebbe accadere se determinati geni chiave venissero bloccati o attivati.

In questo caso, il team si è concentrato su 4.252 cellule in fase di trasformazione in normali cellule intestinali chiamate enterociti. Hanno creato una rete semplificata che coinvolge 522 geni e quasi 2.000 interazioni, riducendola infine a un gruppo centrale di 13 regolatori chiave. Eseguendo simulazioni su questa rete, gli scienziati hanno scoperto qualcosa di entusiasmante: se disattivassero tre geni specifici – MYB, HDAC2 e FOXA2 – il modello prevedeva che le cellule tumorali si sarebbero allontanate dallo stato maligno e avrebbero iniziato a comportarsi come cellule sane. Questi modelli genici stabili, noti come attrattori, rappresentano il "destino" della cellula. La simulazione ha dimostrato che il blocco di questi tre geni era sufficiente a far passare la cellula da un destino canceroso a uno normale, come premere gli interruttori giusti per cambiare il corso della malattia.

Ciò che rende questa scoperta ancora più entusiasmante è che è stata ottenuta senza alterare permanentemente i geni (nessun editing genetico), ma semplicemente identificando e controllando i segnali regolatori naturali che le cellule utilizzano quotidianamente. Questo rende BENEIN uno strumento potente non solo per la ricerca sul cancro al colon, ma anche per comprendere come riportare in modo sicuro le cellule alla salute in molti tipi di malattie.